Por Liz Highleyman - Um homem em Düsseldorf, na Alemanha, que recebeu um transplante de células-tronco usando células de doadores resistentes ao HIV há quase uma década e interrompeu a terapia antirretroviral há mais de quatro anos não tem HIV detectável e finalmente foi declarado curado, de acordo com um relatório publicado hoje na Nature Medicine , coincidindo com a Conferência anual sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI).
O 'paciente de Düsseldorf' parece ser uma das cinco pessoas que eliminaram o HIV após o procedimento, mas seus médicos hesitam mais em dizer que ele está curado e ele não recebeu ampla cobertura da mídia como os outros casos. O homem, chamado Marc, foi entrevistado pelo jornal holandês NRC em 2021 , mas tem recebido pouca atenção da imprensa de língua inglesa.
O homem, agora com 53 anos, foi diagnosticado com leucemia mielóide aguda, um câncer no sangue com risco de vida, em 2011, apenas alguns meses depois de iniciar a terapia antirretroviral. Em fevereiro de 2013, ele recebeu um transplante de células-tronco de um doador não aparentado com duas cópias de uma rara mutação genética conhecida como CCR5-delta32, que deleta os receptores que a maioria das cepas de HIV usa para entrar nas células CD4. Com efeito, as células doadas dão ao receptor um novo sistema imunológico resistente ao HIV.
“Desde o início, o objetivo era tratar tanto a leucemia quanto o HIV”, disse o professor Guido Kobbe, do Hospital Universitário de Düsseldorf, que realizou o transplante, em comunicado à imprensa .
Para se preparar para o transplante, o homem recebeu quimioterapia condicionante de intensidade reduzida para abrir espaço para as novas células. Posteriormente, ele experimentou uma doença leve, mas persistente, do enxerto contra o hospedeiro, em que as células do doador atacam o corpo do receptor.
Depois de mais de cinco anos com HIV indetectável, o homem e sua equipe médica decidiram tentar uma interrupção do tratamento antirretroviral monitorada de perto em novembro de 2018. Desde então, eles testaram seu sangue usando ensaios ultrassensíveis e examinaram suas células imunes periféricas, intestino e linfa. tecido do nó. Embora eles tenham visto “traços esporádicos” do DNA do HIV nas células T periféricas, eles não encontraram nenhuma evidência de replicação competente do HIV. O homem tem ativação imunológica de baixo nível e diminuição das respostas de anticorpos específicos para o HIV e células T, indicando uma falta de produção contínua de antígenos virais. Agora, depois de mais de quatro anos de testes extensivos, seus médicos estão prontos para dizer que ele está curado.
“Após nossa pesquisa intensiva, podemos agora confirmar que é fundamentalmente possível prevenir a replicação do HIV de forma sustentável, combinando dois métodos principais”, disse o principal autor do estudo, Dr. Björn Jensen. “Por um lado, temos o esgotamento extensivo do reservatório do vírus nas células imunológicas de vida longa e, por outro lado, a transferência da resistência ao HIV do sistema imunológico do doador para o receptor, garantindo que o vírus não tenha chance de se espalhar. espalhar novamente.”
Um punhado de curas com células-tronco
Apenas algumas pessoas com HIV foram curadas após um transplante de células-tronco. O primeiro, Timothy Ray Brown, conhecido como o 'paciente de Berlim' , recebeu dois transplantes para tratar a leucemia em 2006. Seu oncologista, Dr. Gero Hütter, teve a ideia de usar células-tronco com uma dupla mutação CCR5-delta32, especulando que pode curar tanto o câncer quanto o HIV.
Conforme descrito em um pôster no CROI 2008, Brown primeiro passou por quimioterapia de condicionamento intensivo e radiação para se preparar para o transplante. Após o transplante, ele desenvolveu uma doença quase fatal do enxerto contra o hospedeiro. Ele interrompeu os antirretrovirais na época do primeiro transplante, aos 40 anos, mas sua carga viral não se recuperou. Os pesquisadores testaram extensivamente seu sangue, intestino e outros tecidos, não encontrando vestígios de HIV competente para replicação. No momento de sua morte em setembro de 2020 , Brown estava livre do HIV há mais de 13 anos.
Um segundo homem, Adam Castillejo, apelidado de 'paciente de Londres ', foi curado após receber um transplante de células-tronco para tratar o linfoma de Hodgkin. Como os pesquisadores relataram pela primeira vez no CROI 2019, ele recebeu células de um doador com a dupla mutação CCR5-delta-32 em 2016 e interrompeu a terapia antirretroviral cerca de um ano e meio depois. Depois de mais de cinco anos, ele permanece livre do HIV.
No CROI 2022, os pesquisadores apresentaram a 'paciente de Nova York ', uma mulher de meia-idade diagnosticada com leucemia em 2017 que recebeu um transplante usando uma combinação de células do sangue do cordão umbilical com a mutação CCR5-delta32 e células-tronco adultas parcialmente compatíveis de um parente . Ela parou de tomar antirretrovirais três anos após o transplante e, no último relatório, ainda estava livre do HIV.
Finalmente, na Conferência Internacional de AIDS do verão passado, os pesquisadores descreveram o 'paciente da Cidade da Esperança ', em homenagem ao centro de câncer da Califórnia onde ele foi tratado. Este homem é mais velho, vive com HIV há mais tempo e teve supressão imunológica mais extensa do que as outras pessoas curadas com transplantes de células-tronco. Em 2019, aos 63 anos, recebeu um transplante de um doador com a mesma dupla mutação. Ele parou a terapia antirretroviral cerca de dois anos depois e permanece livre do HIV.
As perguntas permanecem sem resposta
Os pesquisadores ainda estão trabalhando para descobrir por que essas curas após o transplante de células-tronco foram bem-sucedidas, enquanto outras tentativas falharam. Usar células-tronco com uma dupla mutação CCR5-delta32 parece ser a chave. No CROI 2012, os pesquisadores descreveram dois homens HIV positivos em Boston que receberam transplantes de células-tronco para tratamento de câncer de doadores sem a mutação. Inicialmente, ambos pareciam estar curados, mas acabaram experimentando um rebote viral retardado após a interrupção dos antirretrovirais. Várias outras pessoas que receberam transplantes de doadores com a mutação morreram devido a infecções ou progressão do câncer.
Um pôster no CROI deste ano descreve o que se acredita ser o primeiro caso conhecido de rebote viral em uma pessoa que recebeu um transplante de células-tronco de um doador com uma dupla mutação CCR5-delta32. Nesse caso, um indivíduo de 67 anos que não tinha HIV detectável 15 meses após o transplante tentou interromper o tratamento, mas o HIV voltou oito semanas depois. Essas descobertas indicam que o HIV que usa receptores CCR5 “pode persistir e se espalhar perpetuamente” mesmo mais de um ano após um transplante duplo de células-tronco CCR5-delta32 clinicamente bem-sucedido, concluíram Paul Rubinstein, MD, da Universidade de Illinois em Chicago, e colegas.
Alguns especialistas sugeriram que a força da quimioterapia condicionante pré-transplante ou a intensidade da reação enxerto versus hospedeiro podem desempenhar um papel na eliminação do HIV, mas os cinco pacientes que foram curados receberam diferentes regimes de condicionamento e alguns experimentaram leve ou nenhum doença do enxerto contra o hospedeiro.
Mesmo que os pesquisadores consigam responder às questões pendentes, os transplantes de células-tronco são muito arriscados para pessoas que não precisam deles para tratar o câncer com risco de vida. Além do mais, o procedimento é medicamente intensivo e caro e seria impossível escalar para tratar milhões de pessoas vivendo com HIV em todo o mundo.
O paciente de Düsseldorf agora pretende apoiar a arrecadação de fundos para pesquisas para que também possa haver uma cura para o HIV sem um transplante de medula óssea. “No meu caso, foi necessário por causa da leucemia, mas é realmente um caminho muito pedregoso”, disse ele.
Esses casos oferecem pistas que podem ajudar os pesquisadores a desenvolver uma abordagem mais amplamente aplicável para alcançar uma cura funcional ou remissão de longo prazo sem terapia antirretroviral. Por exemplo, tecnologias de edição de genes, como nucleases de dedo de zinco ou CRISPR, podem ser usadas para excluir ou desativar os receptores CCR5 e tornar as próprias células imunológicas de um indivíduo resistentes à entrada do HIV.
“A expansão dessa abordagem para introduzir a mutação CCR5-delta32 em enxertos de células-tronco de tipo selvagem usando terapia genética em combinação com novas estratégias de redução de reservatório pode ser a promessa de uma cura para o HIV-1 fora de malignidades hematológicas com risco de vida”, o estudo autores escreveram.
Referências
▶︎ Jensen B et al. In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Nature Medicine, 2023. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02213-x
▶︎ Rubinstein P et al. HIV-1 viral reservoir reactivation after CCR5 delta 32/32 stem cell transplantation. 30th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Seattle, abstract 434, 2023.
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