top of page

Anticorpos amplamente neutralizantes podem ser parceiros para antirretrovirais de longa duração



Dois antirretrovirais de longa duração, lenacapavir (Sunlenca) e cabotegravir (Vocabria), podem se combinar bem com anticorpos amplamente neutralizantes para o tratamento do HIV, de acordo com duas apresentações ontem na Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI 2024).


Os anticorpos monoclonais são proteínas fabricadas que funcionam como anticorpos naturais produzidos pelo sistema imunológico. Pessoas vivendo com HIV normalmente produzem anticorpos específicos para o HIV, mas estes na maioria das vezes têm como alvo partes do vírus que estão ocultas ou altamente variáveis. No entanto, uma pequena proporção de pessoas produz anticorpos amplamente neutralizantes (bnAbs) que têm como alvo partes conservadas do vírus que não mudam muito. Esses anticorpos especializados estão sendo explorados para pesquisa de prevenção, tratamento e cura do HIV. Assim como acontece com os medicamentos antirretrovirais, no entanto, o vírus pode desenvolver resistência aos bnAbs, então é melhor usá-los em terapia combinada.


Lenacapavir mais dois bnAbs


O professor Joseph Eron da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill apresentou novos resultados de um estudo de lenacapavir mais teropavimab e zinlirvimab, dois anticorpos sendo desenvolvidos pela Gilead Sciences.

Lenacapavir é um inibidor do capsídeo do HIV aprovado para pessoas com experiência em tratamento com vírus multirresistentes. É administrado por injeção a cada seis meses, mas atualmente não possui parceiros igualmente duradouros para construir um regime completo semestral; os bnAbs poderiam potencialmente preencher esse papel.


Teropavimab (GS-5423) é derivado de um bnAb chamado 3BNC117 que tem como alvo o local de ligação do CD4 na proteína gp120 do HIV, que o vírus utiliza para entrar nas células. Zinlirvimab (GS-2872) é derivado de um bnAb chamado 10-1074 que se liga à alça V3 do envelope do HIV. Ambos os bnAbs foram modificados para prolongar sua meia-vida e permitir doses menos frequentes. Mais da metade do subtipo B do HIV (o tipo mais comum na Europa Ocidental e na América do Norte) é altamente suscetível a ambos os anticorpos e mais de 90% é suscetível a um ou outro, de acordo com Eron.


Na CROI 2023, Eron relatou resultados de um ensaio de fase Ib (NCT04811040) que inscreveu pessoas em terapia antirretroviral (TARV) com carga viral indetectável; as descobertas foram posteriormente publicadas no The Lancet HIV.


No início, os participantes foram testados para garantir que seu HIV fosse sensível tanto ao teropavimab quanto ao zinlirvimab. Das 124 pessoas inicialmente examinadas, apenas 44% preencheram os critérios de suscetibilidade. Outros não puderam se inscrever devido a uma suspensão clínica temporária do lenacapavir ou por outros motivos, deixando 20 pessoas para a análise. A maioria era de homens brancos e a idade média era de 44 anos.


No início do estudo, após interromper seus antirretrovirais existentes, todos os participantes receberam uma dose de ataque oral de lenacapavir, duas injeções subcutâneas de lenacapavir e uma infusão intravenosa de teropavimab (30 mg/kg). Além disso, foram designados aleatoriamente para receber infusões de zinlirvimab de 10 mg/kg ou 30 mg/kg.


Lenacapavir, teropavimab e zinlirvimab permaneceram bem acima dos níveis terapêuticos e 90% dos participantes em ambos os grupos de dose mantiveram a supressão viral durante seis meses. O tratamento foi seguro e geralmente bem tolerado.


Essas descobertas prepararam o terreno para uma nova coorte de 11 pessoas com alto nível de sensibilidade ao teropavimab ou zinlirvimab - mas não a ambos.


Mais uma vez, estavam em TARV estável com carga viral indetectável, tinham uma contagem atual de CD4 acima de 500 e nunca tinham caído abaixo de 350. Esta coorte era mais diversificada; cerca de um quarto eram mulheres, mais de um terço eram negros e 27% eram latinos. A idade média era de 49 anos e haviam sido diagnosticadas com HIV há uma média de 16 anos. Uma pessoa foi diagnosticada com hepatite B e foi excluída da análise.


Os 10 participantes restantes foram designados aleatoriamente para os mesmos dois regimes da primeira coorte. Às 26 semanas, reiniciaram a TARV inicial. Nesse ponto, oito dos 10 (80%) mantiveram a supressão viral. Mas a resposta diferiu nos dois grupos de dose de zinlirvimab. Apenas duas das quatro pessoas que receberam a dose mais baixa ainda tinham carga viral indetectável, em comparação com todas as seis que receberam a dose mais alta. Nenhum fator de risco para recrudescência viral foi identificado além de uma dose mais baixa de zinlirvimab.

Um participante do grupo de dose mais baixa que era sensível ao teropavimab foi diagnosticado com COVID no momento da recrudescência viral e recuperou a supressão após retomar a TARV oral. O outro era sensível ao zinlirvimab e continuou a ter uma carga viral detectável de baixo nível após retomar o tratamento oral. Nenhuma resistência emergente ao tratamento foi detectada.


Mais uma vez, o tratamento foi bem tolerado e ninguém interrompeu a terapia devido a efeitos colaterais. Os únicos eventos adversos relacionados ao tratamento foram reações leves no local da injeção relacionadas ao lenacapavir, como dor, coceira, inchaço ou nódulos. Nenhum apresentou reações à infusão dos anticorpos.

Todos os participantes no grupo de dose mais elevada de zinlirvimab mantiveram a supressão viral durante seis meses, sugerindo que “critérios de sensibilidade mais inclusivos ao bnAb podem ser apropriados para estudos de tratamento com [lenacapavir+teropavimab+zinlirvimab] quando são mantidas concentrações mais elevadas de bnAb”, concluíram os pesquisadores.


Com base nessas descobertas, essa combinação avançou para um ensaio de fase II (NCT05729568), de acordo com a Gilead. O estudo avaliará a segurança e eficácia de doses múltiplas do regime em pessoas com supressão viral.


Cabotegravir mais bnAb


No segundo estudo, o professor Babafemi Taiwo da Northwestern University em Chicago e colegas avaliaram a segurança e eficácia do cabotegravir de ação prolongada mais um bnAb chamado VRC07-523LS que tem como alvo o local de ligação do CD4 do HIV. Assim como os anticorpos da Gilead, ele foi modificado para prolongar sua durabilidade.


A combinação de cabotegravir injetável e rilpivirina administrada uma vez por mês ou em meses alternados é atualmente o regime antirretroviral completo de ação mais prolongada. Mas outros parceiros duradouros seriam bem-vindos, especialmente para pessoas cujo HIV é resistente a NNRTIs como a rilpivirina.


O estudo de fase II ACTG A5357 (NCT03739996) inscreveu adultos com supressão viral por pelo menos dois anos, sem mudanças de tratamento anteriores devido a falha virológica e uma contagem atual de CD4 de pelo menos 350. Entre as 142 pessoas examinadas, 36 não atenderam aos critérios por sensibilidade ao VRC07-523LS e 31 foram excluídos por outros motivos. As 75 pessoas restantes tinham uma idade média de 54 anos. Cerca de três quartos eram homens, metade eram brancos, um terço eram negros e 11% eram latinos.


Na etapa 1, os participantes deste estudo aberto tomaram primeiro cabotegravir oral mais dois NRTIs durante quatro semanas. Aqueles que mantiveram a supressão viral prosseguiram para a etapa 2 e receberam injeções de cabotegravir de ação prolongada a cada quatro semanas e infusões de 40 mg/kg de VRC07-523LS a cada oito semanas. Após 48 semanas, retomaram um regime padrão de TARV oral. Um total de 71 pessoas iniciaram e 60 terminaram a etapa 2.


Todos, exceto cinco participantes (7%), mantiveram a supressão viral, definida como 200 cópias ou menos em 48 semanas. Todos esses cinco tinham níveis de cabotegravir e VRC07-523LS dentro da faixa terapêutica. Três pessoas apresentaram falha virológica após receberem uma vacina contra COVID ou mpox. Dois recuperaram a supressão viral enquanto permaneciam no mesmo regime, mas um continuou a ter uma carga viral baixa após retomar um regime oral. Uma pessoa tinha uma mutação de resistência à integrase (R263K). Nenhum desenvolveu anticorpos contra VRC07-523LS.


O tratamento foi geralmente seguro e bem tolerado. Doze participantes tiveram eventos adversos graves (grau 3) ou interromperam a terapia devido a eventos considerados possivelmente relacionados ao tratamento. A maioria deles sentiu calafrios, fadiga, dores musculares ou outros sintomas possivelmente relacionados ao VRC07-523LS. Uma pessoa interrompeu o tratamento devido a uma reação leve à infusão.

A combinação de um único bnAb de ação prolongada com cabotegravir injetável “tem potencial para a manutenção da supressão do HIV-1, mas exigirá uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes aos avanços”, concluíram os pesquisadores.


Embora esses resultados sejam interessantes, cabotegravir e rilpivirina injetáveis são altamente eficazes, bem tolerados e não requerem infusões intravenosas. Cabotegravir mais VRC07-523LS administrado em intervalos de meses alternados não parece oferecer uma vantagem, exceto, talvez, para pessoas com resistência aos NNRTIs (uma preocupação frequente na África Subsaariana). Para esses indivíduos, uma pequena série de casos apresentada pelo professor Monica Gandhi da Universidade de San Francisco e colegas sugere que cabotegravir mais lenacapavir poderia ser uma opção viável. No entanto, o desenvolvimento clínico disso exigiria cooperação entre Gilead Sciences e ViiV Healthcare.


FONTE


REFERÊNCIAS

▶︎ Eron J et al.: Lenacapavir plus bnAbs for people with HIV and sensitivity to either teropavimab or zinlirvimab. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 120, 2024.

▶︎ Taiwo B et al.: Safety and efficacy of VRC07-523LS plus long-acting cabotegravir in the phase II ACTG A5357 trial. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 119, 2024.

▶︎ Gandhi M et al.: Case Series examining the long-acting combination of lenacapavir and cabotegravir: call for a trial. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 629, 2024.

6 visualizações0 comentário

Comments


bottom of page