Dois antirretrovirais com potencial para dosagem oral semanal foram apresentados na Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI 2024) em Denver. Os novos agentes passaram por estudos de fase I, que estabelecem a dosagem apropriada e eliminam drogas que têm efeitos colaterais graves. Antes de se tornarem disponíveis para prescrição, os medicamentos passam por mais duas fases de testes para estabelecer sua eficácia, dosagem e segurança. Durante essas etapas de desenvolvimento, muitos produtos acabam sendo descartados, seja porque surgem problemas inesperados ou porque as prioridades comerciais da empresa farmacêutica mudam.
Pode levar de três a cinco anos para que novos agentes completem essas fases de testes, então os antirretrovirais apresentados esta semana provavelmente não mudarão os padrões de tratamento antirretroviral em um futuro próximo. Mas eles oferecem uma clara indicação da direção para a qual as empresas farmacêuticas estão indo no mercado de medicamentos antirretrovirais - dosagem menos frequente, tanto para tratamento quanto para PrEP (medicação regular para prevenir o HIV).
MK-8527
MK-8527, um novo inibidor de translocação da transcriptase reversa de nucleosídeo em desenvolvimento pela Merck, é o mesmo tipo de antirretroviral que o islatravir. A Merck esperava que o islatravir pudesse ser desenvolvido como um antirretroviral semanal ou mensal, mas nas doses mais altas necessárias para dosagem de longa duração, o islatravir causava perda de linfócitos (glóbulos brancos). Agora, a Merck está desenvolvendo o MK-8527 como um medicamento semanal para tratamento e como um medicamento mensal para PrEP.
O professor Russ Carstens, da Merck & Co, apresentou resultados de dois estudos de fase 1 de segurança e eficácia em 37 pessoas previamente não tratadas com HIV sem resistência aos inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo ou nucleotídeo. Os estudos testaram a eficácia virológica de cinco doses (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 3 mg ou 10 mg) sete dias após a administração de uma única dose. As reduções na carga viral variaram de -0,80log na dose de 0,25 mg, -1,39log na dose de 0,5 mg e -1,21log em 1 mg para -1,66log em 3 mg e -1,39log em 10 mg.
Dois estudos em pessoas sem HIV testaram a farmacocinética de doses únicas e múltiplas. No Estudo A, 34 pessoas receberam doses ascendentes únicas de 0,5 mg a 200 mg. O estudo mostrou que doses de 5 mg e acima resultaram em concentrações intracelulares que estavam acima do limiar para atividade antiviral contra o HIV-1 selvagem. Uma comparação entre dosagem em estado de jejum e após uma refeição rica em gordura mostrou que, embora uma refeição rica em gordura reduza as concentrações plasmáticas, ela resulta em 58% de concentrações intracelulares mais altas de trifosfato de MK-8527 ao longo do período de sete dias após a dosagem.
No Estudo B, quatro grupos de oito pessoas sem HIV foram randomizados para receber três doses de MK-8527 em intervalos de uma semana ou um placebo, cada grupo recebendo uma dose mais alta, de 5 mg a 40 mg. Após a terceira dose, a meia-vida do MK-8527 variou de 216 a 291 horas, dependendo da dose, levando os pesquisadores da Merck a concluir que o perfil farmacocinético apoia a dosagem semanal e possivelmente dosagens em intervalos mais longos.
Eventos adversos relacionados ao medicamento foram leves ou moderados e ocorreram em 14% dos participantes no Estudo A e 34% no Estudo B. Não foram observadas alterações relacionadas à dose nos testes laboratoriais, como colesterol, enzimas hepáticas ou função renal. As doses selecionadas para desenvolvimento não são esperadas para ter toxicidade em linfócitos com base em testes pré-clínicos usados anteriormente para analisar como o islatravir causava a perda de linfócitos, disse o professor Carstens em uma sessão de perguntas e respostas.
GS-1720
GS-1720 é um inibidor de integrase semanal tomado oralmente. GS-1720 pode ser combinado com lenacapavir, um inibidor de cápside do HIV de longa ação já aprovado como Sunlenca. A Gilead Sciences tem vários outros medicamentos de longa ação em desenvolvimento inicial, incluindo um segundo inibidor de cápside oral (GS-4182) e um NNRTI oral (GS-5894) que é adequado para dosagem semanal.
Na CROI 2024, o Dr. Carl Fichtenbaum, da Universidade de Cincinnati, apresentou resultados de um estudo de fase 1b de segurança e eficácia em pessoas com HIV e um estudo de fase 1a de segurança e farmacocinética em pessoas sem HIV.
No estudo de fase 1a, doses ascendentes de até 1350 mg foram avaliadas quanto à tolerabilidade e à meia-vida farmacocinética (o tempo que leva para as concentrações do medicamento caírem pela metade dos níveis máximos) em oito pessoas. O estudo constatou que após uma única dose de 450 mg, levou uma mediana de 9,4 dias para que a concentração do medicamento caísse pela metade, apoiando a dosagem semanal.
O estudo de fase 1b testou quatro doses únicas de GS-1720 (30 mg, 150 mg, 450 mg, 900 mg) quanto à segurança e atividade antiviral em pessoas com HIV. Cada dose foi testada em sete participantes. As pessoas eram elegíveis para participar do estudo se tivessem carga viral entre 5000 e 500.000 e não tivessem sido tratadas anteriormente ou tivessem interrompido o tratamento por pelo menos 12 semanas e sem experiência anterior com tratamento com inibidor de integrase.
O estudo mediu a mudança na carga viral do início ao dia 11 após a dosagem.
Os participantes do estudo tinham uma idade mediana de 33 anos, 23 de 28 eram previamente não tratados e a carga viral basal mediana era de 4,9 log 10 cópias/ml.
As reduções na carga viral no dia 11 variaram de -1,74log (dose de 30 mg) e -2,18log (150 mg) a -2,44log na dose de 450 mg e -2,37log na dose de 900 mg. Todos os participantes que receberam doses de 450 mg ou 900 mg experimentaram reduções na carga viral de pelo menos -1,5log.
O teste de resistência para as coortes de 30 mg e 900 mg não mostrou evidências de mutações de resistência ao inibidor de integrase em isolados virais no dia 11. Um caso de recidiva viral sem resistência ao medicamento ocorreu na coorte de 30 mg. O teste de resistência das coortes de 150 mg e 450 mg está em andamento.
Não foram relatados eventos adversos relacionados ao medicamento graves (grau 3 ou acima). Dois participantes que receberam doses de 30 mg e 150 mg experimentaram eventos laboratoriais de grau 3 (um aumento de creatinina e dois casos de diminuição da depuração de creatinina).
Na quarta-feira, também foram apresentados resultados para uma combinação de terapia dupla semanal que está um pouco mais avançada no processo de testes clínicos. Islatravir e lenacapavir são tomados como pílulas a cada sete dias neste pequeno estudo de fase II.
FONTE
▶︎ Keith Alcorn, AidsMap: Once-weekly antiretrovirals on the horizon. Mar/2024
REFERÊNCIAS
▶︎ Carstens RP et al.: Single dose administration of MK-8527, a novel nRTTI, in adults with HIV-1. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 115, 2024.
▶︎ Gillespie G et al.: Safety and pharmacokinetics of MK-8527, a novel nRTTI, in adults without HIV. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 129, 2024.
▶︎ Fichtenbaum CJ et al.: Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics of GS-1720: a novel weekly oral InSTI. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 116, 2024.
Comments